新薬はマブ、マブだらけ



先にご紹介した新薬、デュピルマブ(商品名デュピクセント)の実用が、いよいよ現実のものとなっている。 海外の使用例でアトピー性皮膚炎患者の痒みや皮疹の著明な改善を見せている薬、鳴り物入りのデビューだ。

新しい治療法はいつでも、衆人の期待を集めるものだ。
患者はいつも、病の絶望から解き放たれる日を夢見ているのだから。
今まで十分に有効な方法がなかった病気なら、なおのこと。
奇跡に近い解放であるほど、望む思いは熱くなる。

今度こそ治る、これで楽になれる、きっと。
薬や治療は、患者の希望の灯火だ。
医療者は、その情報と機会をしかるべく提供する責務を担う。

この春の学会シーズン。
皮膚科の大きな学会が、今年も開催されている。
話題の筆頭は、何といってもこれらの新薬。
プログラムのページをめくるたび、次々となじみの薄い薬の一般名が現れる。
紛れもなく日本の最新医療となるべきそれらを、(各々の作用部位を後ろ『』内に添えて)挙げていくと、

重度のアトピー性皮膚炎に対して、デュピルマブ『IL-4/13』、ネモリズマブ『IL-31』
重度の乾癬に対して、インフリキシマブ、アダリムマブ『TNF-α』、セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ『IL-17』、ウステキヌマブ『IL-12/23』、グセルクマブ『IL-23』
重度の蕁麻疹や喘息に対してオマリズマブ『IgE』、喘息にメポリズマブ『IL-5』
他にも皮膚科近縁疾患の関節リウマチに対する、インフリキシマブ、 アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル『TNF-α』・・・

ほんのちょっと前まではなかったものが、ここへきて怒涛の品揃え。
さらに続々新薬が増える勢いで、果てしもない。

各々が、薬名(群)の後ろ『』内に示した特定体内物質を、標的として働く。
ここに挙げたその標的は、体内免疫機構の中で炎症や痒みに強く関わる物質ばかり。
抗体としてその作用を阻害することで効くので、抗体医薬、抗体製剤と呼ばれる。
特定分子に的を絞っていることを指して、分子標的薬とも呼ばれ、
化学合成でなく生物に作らせる製造過程から、生物学的製剤とも呼ばれる。

なお、それぞれの販売商品名を()内に併記すると以下のようになる。
デュピルマブ(デュピクセント)、ネモリズマブ(ヌーカラ)
インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セクキヌマブ(コセンティクス)、イキセキズマブ(トルツ)、ブロダルマブ(ルミセフ)、ウステキヌマブ(ステラーラ)、グセルクマブ(トレムフィア)
オマリズマブ(ゾレア)、メポリズマブ(ヌーカラ)
ゴリムマブ(シンポニー)、セルトリズマブペゴル(シムジア)・・・

これらの薬剤の登場は、免疫機構およびその障害機序の詳細な解明と、バイオ医薬製造技術の顕著な発展によって可能となった。
一番最初の製剤、ムロモナブ-CD3の認可は1986年だったという。
ここ10年ほどの間に次々と実用化され、対象となる病気も徐々に増えている。
皮膚科においては、重症の乾癬に対する使用が先行し、次なる展開がアトピー性皮膚炎という成り行きだ。

これほど増えた治療の選択肢に、目を瞑(つむ)っていることはできない。
1人のアトピー患者としての私自身は、皮膚科学会の定める治療ゴールにすでに到達し、維持し、なお改善しており、「これらの薬が自分のアトピーに使えたら」というような思いは皆無である。
だが、1人の皮膚科医としては当然熟知しているべきであるし、アトピー治療の推移には個人的にも大きな関心を持っている。
そこで、これらの薬について少し掘り下げてみる。

たとえばデュピルマブ。何の薬なのかと見てみれば、
「ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体」と書かれている。

ILとはインターロイキンのこと。リンパ球などが放出し免疫情報を伝える、サイトカインの一種である。
リンパ球にはT細胞やB細胞があり、T細胞系の中にTh1とTh2がある。
アトピーではTh2系が優位となることはよく知られているが、
IL-4とIL-13は、Th2細胞を介した炎症の進行と皮膚バリア機能障害に、深く関わるインターロイキンだ。
(ちなみにネモリズマブの阻害標的であるIL-31は、アトピーの痒みに深く関わっている。)

IL-4やIL-13の影響を受け活性化したTh2細胞は、B細胞に作用してIgE抗体の生産を促し、これらが皮膚細胞に作用して、炎症の増大やバリアの破壊を生じてくる。
デュピルマブの主成分は、IL-4やIL-13が細胞に影響する際、つくべき部分(受容体)に先取りしてつく抗体で、IL-4やIL-13がつけないようブロックしてくれるので、Th 2系免疫へのシフトがそれ以上進まなくなるという仕組みだ。

「モノクローナル抗体」とあるのは、単一抗体のみを遺伝子操作で取り出したものであることを意味する。
多成分の混在ではないピンポイントの成分は、効かせたいところだけに作用するため、有効性は高まり、副作用は抑えられる。
そして「ヒト型」というのは、当初マウス由来の異種蛋白だった抗体を、研究開発によりキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト型抗体と少しずつヒトの蛋白に近づけていった、現行における最終型。
ヒト蛋白に近いほど、体内で異物と認識されて不都合な反応が生じる可能性は少ない。

まったく、技術開発とはものすごいことを成し遂げるものだ。
詳しく知るにつけ、まるきりいいことずくめのようではないか。
まさに新薬の名にふさわしい、バイオテクノロジー研究の成果、科学の勝利!・・なのだろうか。

実際、抗リウマチ薬群は、患者を著しく不自由にする不可逆性の関節変形を生じる前に、病気の進行を食い止めることに成功した。

これら抗体医薬はまた抗がん剤としても非常に有用であり、癌細胞が免疫の攻撃を逃れるために作る仕組みをピンポイントに阻害するモノクローナル抗体が、免疫チェックポイント阻害剤として臨床応用されてもいる。、
悪性黒色腫(メラノーマ)・肺がん・腎がんなどの治療薬ニボルマブ(商品名オプジーボ)の効き目のすばらしさ(と同時に医療費の高額さ)は広く一般に話題となり、お聞き及びの方も多いだろう。
他にもリンパ血液血管疾患に用いられるリツキシマブ(商品名リツキサン)、乳がん・胃がんのトラスツズマブ(同ハーセプチン)、大腸がん・肺がんなどのベバシズマブ(同 アバスチン)、同じく悪性黒色腫のイピリムマブ(同ヤーボイ)、大腸がんのセツキシマブ(同アービタックス)等々、多数の抗がん剤が成果を挙げており、今や抗体医薬なしに抗がん剤治療は語れない様相である。

ちなみにこれら薬名に共通した「-マブ(-mab)」。
これは、WHOが定める薬の命名法により末尾に置かれる語幹で、モノクローナル抗体(monoclonal antibodies)を表すものだそうだ。
ついでに見ていくと、抗リウマチ薬として同様に有名なエタネルセプト(商品名エンブレル)の「-ネルセプト(-nercept)」は、腫瘍壊死因子(TNF)拮抗薬(tumour necrosis factor antagonist)を、
似たような音合いで紛らわしい抗がん剤ゲフィチニブ(商品名イレッサ)、エルロチニブ(同タルセバ)、イマチニブ(同グリベック)などの「-チニブ(-tinib)」は、チロシンキナーゼ阻害薬(tyrosine kinase inhibitors)を表す語幹だという。

monoclonal antibodiesの頭文字を取ってmabなのね・・・。
至極順当な命名であるが、それにしてもよくもこうまで読みにくい、言いにくい。覚えにくい名前をつけてくれたものよ、と愚痴らずにいられないのは、きっと私だけではないだろう。

なんだかあっという間にマブやチニブだらけになってしまった感のある医学界。
今までの薬とはかけ離れた、予想し得ないほどの作用を見せる、革命的新薬の席巻。

だが、しかし。
これほど盛んに取り上げられているにも関わらず、実はほとんどのアトピー患者にとって、さらに大半の一般皮膚科医にとっても、手の届かない薬なのである。

そんなに劇的に効く薬を、どうして出し渋るのか?
それを理解するために、アトピー治療が全身の免疫を制御しようとした歴史を振り返ってみる。

まずアトピー薬としてもっとも名高いステロイド。
本態は、抗炎症薬であるとともに免疫抑制薬でもある。
局所に外用するよりも強力に効かせるべく、ステロイドを内服や注射として全身的に用いることは、古くから緊急避難的に用いられてきた。
絶大な抗炎症作用と免疫抑制作用は疑いようもないが、全身の抗ストレスホルモンなので、あまりにもいろいろなところに確実に作用してしまう。
言わばピンポイントの対極にある薬だ。
そのため皮膚炎のコントロールのためだけに大量や長期の全身投与を行うことは、引き換えのリスクが大きすぎて容認されない。

もっとも汎用される、抗ヒスタミン薬ないし抗アレルギー薬は、
免疫が過剰に反応して分泌される、ヒスタミンなどのケミカルメディエーター(体内化学反応を仲介する物質)が受容体につくところや、その前段階をブロックする。
痒み止めと称されることも多いが、ヒスタミンは体内の炎症やアレルギー反応を進める代表的要素であり、薬はヒスタミンによる痒みだけでなく、赤みや浮腫(むく)みといった客観的症状も抑えこむ。
それでも制御しきれない痒みや皮膚炎に対し、人は次なる手段を望む。

体内炎症のより火元に近いポイントを狙っていった薬の走りは、
1995年に発売されたトシル酸スプラタスト(商品名アイピーディ(IPD))という内服薬だ。
IL-4の生産を阻害してIgE抗体の生産を、IL-5の生産を阻害して好酸球の活性化を抑える薬として期待された。
しかし肝心の実用において顕著な効果は見られず(私も1患者として内服したが、残念ながら症状に変化なし)、アトピー性皮膚炎の治療は変わらなかった。

2008年にはぐっとランクアップして、免疫抑制剤シクロスポリン(商品名ネオーラル)が、最重症のアトピー患者限定、しかも期間限定で使用可能となった。
腎移植の際、移植される臓器を体に拒否させないために使われていた薬の転用で、プロトピック軟膏と同じカルシニューリン阻害という仕組みで効く。
乾癬の重症者にも用いられる。
しかし副作用として、免疫抑制による感染症に加え、腎機能障害(5%以上)や血圧上昇(乾癬の臨床試験で7.3%)が高率に生じうる薬だった。
皮膚は良くなったが、腎臓を悪くした、若くして高血圧が進んだでは、明らかに生命予後を悪化させている。
だからそのリスクの少ない短期使用にとどめざるを得ない。
内服で一時は改善するとしても、長続きする成果を得るのは難しかった。

そうして今なおアトピー患者の皮膚の炎症を鎮める治療の主体は、日本で1953年から使われているステロイド外用薬、そして1999年から主に顔面の皮疹に対し追加されたタクロリムス(商品名プロトピック)軟膏であり続けている。

効き目が広すぎたり、弱かったり、使い続けられなかったり、という過去の薬の問題点。
それらを乗り越えるべく、満を持して登場したのが、今回の抗体医薬である。

体内免疫機構の中で病状に直結する、より細かい標的をピンポイントに狙える抗体医薬は、病気の肝(キモ)により肉薄するものであり、従来の抗ヒスタミン/抗アレルギー内服薬などと比べると、主作用、副作用、費用とすべてが桁違いになる。
おいそれと安易な処方はできない。

適応とされるのは既存治療でコントロールしえない患者のみ、上記外用剤のしかるべき塗布で十分な効果が得られず、なお強い皮疹が広くあるアトピー患者であり、さらに新薬開始後も上記や保湿の治療は続けなくてはいけないという条件付きだ。
外用ステロイドを使いたくない、使っていない脱ステロイド患者は、当然圏外である。
処方可能な施設も限られていて、大学病院クラスの基幹病院でしか受けられない。

標準治療を徹底的に行ってもなお強い炎症が覆い隠せないほどの、ごくごく一部の重症アトピー患者だけを対象とした特殊治療なのだ。

すでに2010年から同様の抗体医薬が使われている乾癬においても、手近の開業医や一般病院で処方、という日は未だ到来していない。
患者および一般皮膚科医の根強い要望をよそに、薬は雲の上の存在のままだ。

それはとりもなおさず、抗体医薬が取り扱いの非常に難しい薬だということを物語っている。
鮮やかな効果の裏面には、重大な副作用の可能性が張り付いている。
最新技術に基づく圧倒的な高薬価、大勢が使えば医療財政を圧迫するほどのそれだけが問題なのでは、決してない。

主要な副作用は2つ、1)感染症と2)薬アレルギーに集約されるだろう。

第1の点。
免疫が過剰に働いている部分を抑える薬とは、それすなわち、免疫抑制剤に他ならない。
いくらピンポイントといっても、その部分が細菌・ウィルス・真菌(カビ)・寄生虫ら感染する微生物の排除に働いていたなら、困ったことになる。
免疫系のどの部分も、免疫の本来の役割に必要だからこそ備わっているパーツなのだから、こうした事態は普通に起こりうる。
過剰免疫と本来免疫の間に、決して明確な境界線は引けない。
この副作用は、あらゆる免疫抑制剤・免疫調整薬の宿命である。

第2の点。
体内構造を模した抗体医薬は、体内の免疫グロブリンと同様、蛋白質でできている。
そして物質内の蛋白分子こそがアレルギーを起こすもととなることは、西洋医学の常識だ。
もともと体内になかった蛋白をくり返し取り込み続ければ、ちょうど花粉症になる過程と同じように、いつしか感作され、薬の蛋白質にアレルギーとなるかもしれない。
モノクローナル抗体薬は注射薬として体内に入るが、どれほどヒト化、ヒト型とうまく変装しようとも、何か月、何年と定期的に注射を受け続けるうち、それらが余所者だと体の免疫が見破り、攻撃を開始するときがいつか・・・
来るのか? あるいは運良く来ないで済むのだろうか?
誰も知らない、わからない、予想できない。
わかっているのは、その不安を抱えながら続けなければならない、ということだけである。

アレルギーは、体が侵入物を排斥すべき有害なる異物と捉えたときに生じる。
排斥はより穏便に、ただ薬の作用を打ち消すように働くかもしれない。このときは薬効を中和する方向に、薬の成分が処理され排泄されてしまう。
今まで効いていた薬が、効かなくなる。
より深刻な場合は、薬を排斥するために、アナフィラキシーに至る典型的なアレルギー症状を生じるようになる。
薬の投与が病気を作るという本末転倒は、患者はもちろん、医師も誰もが望まないことだ。

現代西洋医学は、科学技術で病気をねじ伏せようとする。
それは果たしてどこまで成功するものなのか。
医学はどこへ向かうのだろう。
薬はどのように体を変え、体はどこまでそれに適応していけるのだろう。

生体の免疫の働きを人工的に操作し、変えてしまって本当に良いのか?
そこには実際の作用の問題だけでなく、心理的抵抗感もある。
人間が人体を手を加えることは、どこまで許されるのか。
これは医学が向き合い続けなければならない、永遠の命題である。

考えてみれば、すべての医療は人為的操作なのだ。
自然のまま何もせずいるよりも、人は病気を治し健康に長生きしたい。
そのために、より効き、なおかつより害のないものを、と誰もが望む。
効果と副作用の天秤でいつも患者は、そして医療者も、悩むことになる。
利と害、各々の重さをどう考えるかは、その人の価値観次第である。

一時(いっとき)治療すれば治ってしまう病気なら、その期間だけ薬で問題を起こさず、乗り切れれば良い。投与機会が少なければ、問題を起こす可能性もより少ない。
だがこれらの薬の対象患者たちはみな、ほぼ一生ものの病を背負い、だからこそ強い薬であろうと必要としている人たちだ。 薬に力があるほど、それを使えば使うほど、相応にリスクが膨らんでいくのは避けられない。

抗体医薬がよく効き、症状が劇的に治まったとしたら、患者は病気が治ったと感じるかもしれない。
しかし薬は病気を止めているだけ。 決して治っているわけではない。

有効性の大きさに目を奪われがちだが、
やっぱり病気や体質の元を治す薬ではない、ということも忘れてはならないのだろう。
作用するポイントがより根っこに近くなり、主作用・副作用ともにパワーアップしたという違いは確かに大きい。
だが結局は、痒み止めの抗ヒスタミン/抗アレルギー薬が、飲んだときだけヒスタミンの受容体を先取りしてつけなくするのと同じように、その抗体が体内にある間だけ、病気の症状が進まないようにしてくれるだけ。
言ってみれば、対症療法であることに変わりはない。

ゆえに理論的には、減量、中止により、必ず再発、再燃すると想定される。
さあ、注射を開始したら、一体いつまで続ければいいのか? 一生?
それとも他のもっと良い薬が出てくるまで?
副作用で続けられなくなるまで?
いったん症状を鎮静化させることで悪循環を断ち、軽快に導ける可能性もなくはないかもしれないが、それを期待するのは虫が良すぎるだろう。
いずれは、ちょうどステロイド外用剤のプロアクティブ療法のように、減量や中止の必要性が避けられず、軟着陸策が議論されるときが来るに違いない・・・ずっと先の話かな。

そんな抗体医薬、最重症のアトピー性皮膚炎に用いることは、是なのか否なのか?
その恩恵は果たして、リスクに見合うのだろうか。

がんのように最初から命がけの病気なら、きっとほとんどの人が、リスクを恩恵が大きく上回ると思う。
そこまでではなくても、関節リウマチや乾癬性関節炎のように、重度の関節痛や重要関節の機能・構造障害からの解放と引き換えのリスクなら、多くの人が受け入れる。
重度の喘息による発作死のリスクを回避するという恩恵は、リスクを上回ると考えやすい。

しかるにアトピー性皮膚炎の場合は、基本的に炎症の場は皮膚であり、荒れた皮膚からの二次感染さえ制御できていれば、直接生命に関わる性質の病気ではない。

もちろん痒みや皮疹の辛さ、それが全身の活動に与える影響の大きさを過小評価するつもりは毛頭ない。
それらがどれほど厳しいものであるかは、私自身が経験し熟知している。
そうした苦難に耐える最重症のアトピー患者たちにとって、これは外用ステロイドの可否に次ぐ、第二の踏み絵のようなものだ。

保湿や痒み止めの予防的連用を怠らず、強いステロイドを大量、長期、さらに予防的にまで塗布、一方でアレルゲンを避ける努力も続け、光線療法、漢方薬、メンタル管理、果ては掻破日記に至る補助療法の数々を受け入れ・・・
それでも成果をあげられない重症アトピー患者は、決して稀な例外ではない。

そんな困窮者たちに用意された次なる方策は、効き目と引き換えのリスクに対する覚悟を患者に突きつける。
既存標準治療継続のノルマは課せられた、そのままで。

病を持つ患者は、薬という鎖、医療という鎖につなぎ留められる。
鎖からの解放は遠いとしても、目指す努力に意味のないはずはない。
どんな鎖を選ぶかは、あなた次第である。


2018.06.  
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